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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是口服药分子框架类型中常用见的框架类型其中之一,约66%的侯选人口服药中含带此框架类型。传统文化组成手段并不忽略很贵的缩合制剂,电子层城市发展性较弱,后工作步聚比较复杂,且引发巨大无机化学废渣物。症状時间常常都要数每小时甚至会数天,增加时传质传热系数规定明显的。特别是在在1阶段酰胺的组成中,氨源的使用的普遍存在操作步骤风险隐患高、易导至溶解副症状等方面。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常适用DCC、HATU等缩合化学药品,废物物多,市场可持续性和场景友爱性不佳

2、氨源使用受限

气态氨运营安全,水普通的水溶液氨易从而导致水解反应

3、反应效率低

无催化剂的作用情况下想法相对比较缓慢,常需1-3天

4、放大生产困难

中断釜式变小时比调与对流传热能力持续上升,安会高风险持续上升

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该规划运用开发的高电压室温连续性流症状器(极限200℃、50 bar),都具有以下的特别:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

探析进这一步结合起来贝叶斯提升计算方法实施的条件筛分,仅能够14组实验报告,便在温度表、准确耗时、氨当量等多维主要参数中确认了优化组合名字。在139℃、20当量氨、驻守准确耗时四十分钟左右的的条件下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化的反应流量产销率达98%,核磁劳动生产率70%,且无很明显副产品。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为考察该方法的普遍性,理论研究团对对17种含杂环的甲酯底物通过了测验,区域吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等熟悉疗效团。报告取决于,半数以上底物在非最好的环境下就行拥有适中至金牌的成品率。那部分底物在不断流环境下的成品率凸显少于傳統批号技术。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

较之于传统型合成视频方法,本方案格式体现了一些特点:

翠绿色高质量:不用另外促使剂或缩合化学药品,从发源地少废料物;安全使用甲醇氨为氮源,以免溶解副作用。
步骤突破:高温直流高压直流高压必备条件升幅减速不起作用,将等待时间从数天延长至分种级。
健康可把握:平台通风,无色谱停留,室内温度与重压把握小于,尤为適合包括有风险实验试剂或油田标准的的反应。
适于变大:借助“数增变大”恢复检测室与生產情况一致性,面对间断变大的传质冷却问题,确保低问题占比化生產。

该实验表达了连着流技能与贝叶斯智慧改善相构建在技艺规划设计中的有潜力,为快、绿的酰胺人工展示 了新方式方法,也为内含过敏官能团底物的科学规范、稳固转变成抢占了新策略。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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